八仙炼化纯阳火玉，合击阵添真火威势，阁中安稳无事。忽湘西苗疆土司加急文书冲上天庭，言苗疆出一纹面女妖，占乌龙寨为王，祸乱周边十八苗寨，玉帝速召八仙下凡平乱。
这纹面女本是湘西百年山魈成精，面上纹百鬼图腾，身披毒藤甲，手持骨鞭，擅用苗疆蛊毒与迷魂术，更能役使山中精怪、操控毒虫。她强占乌龙寨，掳苗寨青壮炼蛊，不服者皆被下蛊折磨，寨中囤积无数毒物，十八苗寨民不聊生，土司联寨围剿，却遭蛊毒反噬，死伤惨重，苗疆怨气冲天。
八仙驾云至湘西，见苗寨萧索，寨民面黄肌瘦，不少人身中蛊毒，肌肤溃烂、神智昏沉。老土司哭诉，纹面女要炼「百蛊噬魂丹」，需百种奇蛊与百名青壮精血，丹成便要屠尽苗寨，吸取万千生魂成魔。
张果老骑青牛探乌龙寨，渔鼓轻敲而返：寨中布蛊阵迷阵，毒瘴缭绕，纹面女本命在颅顶百鬼纹，蛊坛藏寨后山洞，破蛊坛、毁图腾方能除她，且她蛊毒霸道，需先解寨民之蛊再除妖。铁拐李取葫芦灵泉混解毒仙珠，何仙姑仙光辅之，片刻便解寨民蛊毒。
八仙直奔乌龙寨，寨门蛊虫密布，毒虫拦路。吕洞宾纯阳剑劈真火，毒虫遇火即焦；蓝采和锦绣篮挥仙藤，缠毒藤、清蛊虫；汉钟离芭蕉扇扫罡风，吹散寨前毒瘴，蛊阵先破大半。
寨中纹面女早已等候，面纹泛黑气，双目凶戾，骨鞭一指厉声喝：八仙休管苗疆事，再进半步，让尔等中百蛊噬魂，求生不得求死不能！说罢骨鞭甩动，毒刺飞射，寨中精怪毒虫齐出，更有被操控的苗寨青壮扑来。
曹国舅镇邪玉印掷出，金光扫过，被控青壮神智清醒，韩湘子萧声安其心神；何仙姑仙光护体，挡下毒刺，仙光触毒刺即化黑水；张果老渔鼓敲乱精怪心智，青牛踏碎扑来的毒虫；铁拐李紫金火龙喷吐，烧得精怪哀嚎溃散。
纹面女怒极，骨鞭缠毒瘴抽来，鞭风带腐气，触石石烂。汉钟离芭蕉扇硬挡，罡风震开毒瘴；吕洞宾剑挑鞭梢，真火灼烧骨鞭，纹面女脱手后退，张口喷百蛊毒雾，雾中蛊虫乱窜，沾身即钻肉。
蓝采和忙挥锦绣篮，七彩光网罩毒雾，仙葩化灵气灭蛊虫；何仙姑仙光遍洒，净化余毒。张果老高声喊：攻她颅顶图腾！八仙齐动，曹国舅玉印金光锁其身，蓝采和仙藤缠四肢，汉钟离罡风定身形。
吕洞宾剑凝真火，直刺颅顶百鬼纹，纹面女惨叫，面纹发黑溃散；铁拐李火龙跟进，灼烧其本命精元；韩湘子萧音震碎蛊毒本源，纹面女身躯僵缩，化作山魈原形气绝。众人随即捣毁后山蛊坛，销毁百蛊噬魂丹药材，根除祸源。
十八苗寨重归太平，土司率苗民跪拜，以苗疆至宝银纹玉相赠，八仙婉拒。苗民在乌龙寨立八仙除妖碑，绘八仙像于寨门，岁岁祭拜，更传下「遇邪祟，念八仙」的俗语。
八仙归天复命，玉帝赞其靖苗疆护黎民，赐苗疆通灵玉，能辨蛊毒邪祟，八仙归阁收藏，湘西苗疆自此安稳无虞。